Antimikrobielle Eigenschaften eines Multi - Taiwan White Stone Co., Ltd

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 21427 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Stark beanspruchte Berührungsflächen wie Türklinken, Arbeitsplatten und Handläufe können Übertragungspunkte für die Ausbreitung von Krankheitserregern sein, was die Notwendigkeit der Entwicklung von Materialien unterstreicht, die sich aktiv selbst desinfizieren. Aufgrund ihrer Haltbarkeit werden für diese Oberflächen häufig Metalle verwendet. Viele Metalle verfügen jedoch auch über antimikrobielle Eigenschaften, die über verschiedene Mechanismen wirken. In dieser Arbeit werden Metalllegierungen untersucht, die aus mehreren Metallen bestehen, die einzeln über antimikrobielle Eigenschaften verfügen, mit dem Ziel, durch synergistische Aktivität eine breite und schnelle Sanierung zu erreichen. Zur Herstellung skalierbarer Legierungen aus Kupfer, Silber, Nickel und Kobalt wird ein entropiemotiviertes Stabilisierungsparadigma vorgeschlagen. Durch kombinatorisches Sputtern wurden Dünnschichtlegierungen auf 100-mm-Wafern mit einer Zusammensetzungsabstufung jedes Elements über den Wafer von ca. 50 % hergestellt. Anschließend wurden die Filme getempert und auf Legierungsstabilität untersucht. Tests der antimikrobiellen Aktivität wurden sowohl an den so gewachsenen Legierungen als auch an den getemperten Filmen unter Verwendung von vier Mikroorganismen – Phi6, MS2, Bacillus subtilis und Escherichia coli – als Ersatz für humane virale und bakterielle Krankheitserreger durchgeführt. Tests zeigten, dass Phi6, ein umhüllter, einzelsträngiger RNA-Bakteriophage, der als Ersatz für SARS-CoV-2 dient, nach 30 Sekunden Kontakt mit einigen der Testlegierungen um bis zu 6,9 Größenordnungen (> 99,9999 %) reduziert war. Darüber hinaus zeigten der unbehüllte, doppelsträngige DNA-Bakteriophage MS2 sowie die gramnegativen E. coli- und grampositiven B. subtilis-Bakterienstämme nach 30, 20 und 10 Minuten eine Aktivitätsreduzierung um 5,0, 6,4 und 5,7 log , jeweils. Die antimikrobielle Aktivität in den Legierungsproben zeigte eine starke Abhängigkeit von der Zusammensetzung, wobei die logarithmische Reduzierung direkt mit dem Cu-Gehalt skalierte. Die Konzentration von Cu durch Phasentrennung nach dem Glühen verbesserte die Aktivität in einigen Proben. Die Ergebnisse motivieren zu einer Vielzahl von Themen, die zur Gestaltung idealer antimikrobieller Oberflächen genutzt werden können.

Berührungsflächen in stark frequentierten Bereichen1,2,3 können durch indirekten Kontakt zwischen infizierten und gefährdeten Personen zu Überträgern der Krankheitsausbreitung werden4,5. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, selbstdesinfizierende Materialien zu entwickeln, die gegen ein breites Spektrum von Krankheitserregern wirksam sind. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass Mikroorganismen auf Oberflächen stunden- bis tagelang am Leben oder aktiv bleiben können6,7,8,9,10, darunter viele menschliche Krankheitserreger wie Methicillin-empfindlicher Staphylococcus aureus (MSSA) und resistenter Staphylococcus aureus (MRSA)11, Rhinovirus12, Influenzavirus A13, Rotovirus14 und Coronaviren wie das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)7,15, das die globale Pandemie 2020–202216,17 verursacht hat. Diese lange Lebensdauer bestimmt zum Teil das Potenzial für die Ausbreitung von Krankheitserregern bei anschließendem Kontakt mit der Oberfläche18. Stark beanspruchte Oberflächen bestehen oft aus Metallen, wobei Edelstahl (SS) aufgrund seiner relativ geringen Kosten, Haltbarkeit und Korrosionsbeständigkeit eine häufige Wahl ist; Es wurde berichtet, dass SS mäßige antimikrobielle Eigenschaften besitzt19. Gelegentlich wird Messing (CuZn), eine Legierung aus Kupfer und Zink, aufgrund seines angenehmen goldenen Farbtons für Touch-Oberflächen verwendet. Allerdings ist es ein viel weicheres Metall, teurer – dreimal so teuer wie SS zum Zeitpunkt des Verfassens dieses Artikels – und oxidiert leicht; Die grüne oder schwarze Oxidation neigt dazu, sich von der Oberfläche abzulösen, weshalb Messingoberflächen regelmäßig gereinigt werden müssen. Messing hat eine bekannte antimikrobielle Wirkung20,21. Was die Krankheitsausbreitung betrifft, so ist festzustellen, dass viele der Metalle, die eine antimikrobielle Wirkung zeigen22,23,24,25,26,27,28,29,30, wie etwa Kupfer (Cu), Silber (Ag) und Kobalt (Co), dies nicht tun Aufgrund ihrer Kosten und Neigung zur Oxidation werden sie häufig eingesetzt. Jedes dieser Metalle erzielt durch unterschiedliche Mechanismen eine antimikrobielle Wirkung gegen verschiedene Krankheitserreger18. Durch die synergetische Nutzung dieser Mechanismen kann eine Legierung dieser Elemente in fester Lösung gegen eine Reihe von Krankheitserregern wirksam sein, die größer ist als die Summe ihrer Teile, was zu einer antimikrobiellen Superlegierung führt.

This work focuses on the development of multicomponent alloys of CuAgCo; each of these metals achieve antimicrobial activity through different modes of action30. Copper in-particular has shown biological activity against a wide range of viruses7,22,23,24,2 protein *. J. Biol. Chem. 274, 5474–5482 (1999)." href="/articles/s41598-022-25122-4#ref-CR31" id="ref-link-section-d9907085e648"> 31 und Bakterien7,30. Die Wirkungsweise dieser Systeme wurde auf Wechselwirkungen zwischen den Cu+1/+2-Ionen32 und Oberflächenproteinen zurückgeführt, die denaturiert werden, was zum Versagen der Virushülle führt33,34. Silbermetall wird seit der Antike als antimikrobielles Mittel verwendet35 und kann sich an Glykoproteine der Virusoberfläche binden und so die Replikation stören25,26,36,37. Bei Bakterien wurden die desinfizierenden Mechanismen von Ag auf Schäden an der Zellwand und den Membranen38 sowie auf Störungen interner Zellfunktionen30,39 zurückgeführt. Es wurde berichtet, dass Kobalt im Co3+-Zustand antibakterielle und antivirale Eigenschaften besitzt27,28,29, wenn es mit Chelatoren oder Liganden komplexiert wird, möglicherweise über Schiff-Basen, ein Mechanismus, der die aktiven Stellen von Proteinen inaktiviert40. In seinem nicht oxidierten Zustand hat sich Kobalt als wirksam bei der Reduzierung der Bakterienpräsenz erwiesen39,41. Durch die Entwicklung einer Legierung dieser Metalle kann das resultierende Material aufgrund einer Reihe von Mechanismen eine antimikrobielle Aktivität aufweisen, wodurch es gleichzeitig gegen eine Reihe von Krankheitserregern wirksam ist, die größer sind als jedes einzelne Metall. Darüber hinaus können die vielfältigen Wirkungsweisen zu beschleunigten Hygieneeigenschaften führen.

Eine Herausforderung bei dieser Arbeit besteht darin, dass sich einige der binären Legierungen (CoCu, AgCo, AgNi und AgCu) nicht zu Legierungen vermischen, d. h. sie sind nicht mischbar42. Um diese Herausforderung zu meistern, werden zwei Ansätze verwendet. Im ersten Fall wird Sputtern bei Raumtemperatur verwendet, um eine schnelle Erstarrung zu erreichen, wobei die Atome als Legierung eingefroren werden, bevor sie in der Lage sind, ihre Phasen zu trennen43,44. Im zweiten Ansatz wird ein entropiebasiertes Stabilisierungsparadigma45,46 genutzt. Dieses Materialdesignkonzept schlägt vor, dass die Erhöhung der chemischen Entropie innerhalb eines Mehrkomponentensystems die Kosten für freie Energie der Phasentrennung erhöht und somit Legierungen von Elementen stabilisieren kann, die normalerweise nicht mischbar sind47. Dieser Ansatz wurde bereits früher verwendet, um neue funktionelle Materialien wie Katalysatoren48 und Magnete49,50 zu realisieren. Um die chemische Entropie zu erhöhen, wird ein zusätzliches Element, Nickel (Ni), hinzugefügt, um die Vierkomponentenlegierung CoCuAgNi zu bilden; Nickel verfügt zwar über eine gewisse eigene antimikrobielle Aktivität51, wurde jedoch vor allem deshalb ausgewählt, weil es sowohl mit Cu als auch mit Co über deren gesamten Zusammensetzungsbereich mischbar ist. In Ni-reichen ternären Zusammensetzungen bildet CoCuNi eine einphasige Legierung. Bei der thermischen Bearbeitung wird auch Silizium (Si) eingebracht, das aus dem Substrat diffundiert. Es wurde auch versucht, die Entropie durch die Einbeziehung von Eisen (Fe) und Palladium (Pd) weiter zu erhöhen, wodurch die Fünfkomponentenlegierung CoCuAgFePd entstand. Eine aktuelle Untersuchung hat eine potenzielle antimikrobielle Aktivität einer kupferhaltigen Hochentropielegierung (HEA) auf zwei Viren gezeigt52.

In der vorliegenden Studie werden Dickfilme eines vorgeschlagenen antimikrobiellen HEA CoCuAgNi(Si) durch kombinatorisches Sputtern hergestellt und auf ihre mögliche Anwendung als selbstdesinfizierende Oberflächen getestet. Kombinatorisches Sputtern wurde bereits zuvor als Hochdurchsatzansatz zur Gestaltung antimikrobieller Oberflächen53,54,55 demonstriert. Die antimikrobielle Aktivität der so hergestellten Legierung wird gegen vier nicht pathogene Surrogate getestet, die infektiöse menschliche Krankheitserreger darstellen, darunter den Bakteriophagen Pseudomonas-Phage Phi6, der in Größe und Struktur SARS-CoV-2 ähnelt, einschließlich der Oberflächen-Spike-Proteine56, und die Phagen MS2, ein nicht eingekapseltes, spitzenloses Virus und ein Ersatz für das menschliche Novovirus57. Bakterientests wurden am grampositiven Bacillus subtilis NRS 231 (ATCC: 6633) und am gramnegativen Escherichia coli-Stamm Seattle 1946 (ATCC: 25.922) durchgeführt, die als Ersatz für pathogene Bakterienstämme dienten. Anschließend wurden die Filme getempert und die antimikrobielle Aktivität erneut untersucht. Das Glühen ist wichtig, da ein einsetzbares Metall für Berührungsoberflächen wahrscheinlich durch eine ähnliche Hochtemperaturverarbeitung hergestellt wird. Sowohl für die gewachsenen als auch für die getemperten Filme wird die Nano- und Mikrostruktur bewertet, um das HEA-Paradigma zu testen und die Beziehung zwischen Struktur und Leistung zu bewerten. Zusätzlich zu den gesputterten Filmen werden auch eine Reihe verwandter einkomponentiger, binärer und ternärer Oberflächen untersucht. Dieser Ansatz soll die entscheidende Frage beantworten, wie sich die nanoskopische Verteilung von Elementen innerhalb einer Oberfläche auf deren antimikrobielle Aktivität auswirkt.

Dünnfilme aus einer (CoCuAgNi)-Legierung wurden durch kombinatorisches Sputtern bei Raumtemperatur auf einem 100-mm-Si(100)-Wafer hergestellt, wie im Abschnitt „Methoden“ beschrieben und in der ergänzenden Abbildung S1 veranschaulichend dargestellt. Bei der Sputtertechnik wird ein beschleunigtes Ar-Plasma verwendet, um einen Dampf jedes Metalls an Einzelelementquellen zu erzeugen. Die Elemente vermischen sich im Dampfzustand und kondensieren auf dem Si-Substrat, wobei die Verfestigung im Nanosekundenbereich erfolgt und den Elementen nur wenig Gelegenheit zur Diffusion bietet. Ohne die Möglichkeit zur Diffusion können die Elemente eine metastabile Legierung bilden, selbst wenn die Ausgangselemente nicht mischbar sind43,44. Hinweise auf eine Legierung statt auf amorphes oder glasartiges Verhalten sind in den unten diskutierten Röntgenbeugungsdaten (XRD) zu sehen. Speziell beim kombinatorischen Sputtern werden die Sputterquellen in einer konfokalen Geometrie um das Substrat herum angeordnet; Bereiche des Wafers in der Nähe (fern von) einer Quelle weisen eine höhere (niedrigere) Konzentration des Elements von diesem Ziel auf, sodass ein Zusammensetzungsgradient von ≈50 % über den Durchmesser des Wafers erreicht wird.

Die Zusammensetzungskartierung wurde durch Rasterelektronenmikroskopie (SEM) mit energiedispersiver Röntgenspektroskopie (EDX) durchgeführt und an 17 Positionen auf dem Wafer gemessen. Diese in Abb. 1a gezeigten Karten identifizieren die Zusammensetzungen an den vier äußersten Kanten der Probe als (Ni11Ag21Co13Cu55) (Ni22Ag54Co6Cu18) (Ni26Ag12Co39Cu23) (Ni55Ag22Co12Cu11), wobei sich ein gleicher Zusammensetzungspunkt in der Nähe der Wafermitte befindet. Röntgenbeugungsmessungen der so gewachsenen Probe, Abb. 1b, zeigen breite Peaks bei ≈39° (d = 2,31 Å) und ≈44° (d = 2,06 Å); Diese Peaks stimmen eng mit den Ausgangsverbindungen überein: kubisch flächenzentriertes (FCC) Ag (111) bei 37,4° (d = 2,40 Å), Ag (200) bei 43,5° (d = 2,08 Å) und FCC Ni (111) bei 44,8 ° (d = 2,02 Å). Die Ähnlichkeit zwischen diesen Parametern legt nahe, dass die so gewachsenen Filme eine FCC-Struktur mit einer polykristallinen Mikrostruktur besitzen. Für einen ausreichenden Ag-Gehalt werden außerdem die kleineren (Co, Cu, Ni) Atome in das Ag-Kristallgitter integriert. Bei einer Verringerung des Ag-Gehalts verschwindet der Peak bei ≈39°, während der Peak bei ≈44° zu höheren Winkeln wandert, was darauf hindeutet, dass das Ag in das kleinere Ni-Gitter integriert ist. Das System ist aufgrund des großen Unterschieds in der Atomgröße zwischen Ag (Durchmesser 160 μm) und Ni, Co und Cu (≈135 μm) von Natur aus gespannt58. Ein grobes Maß für die strukturelle Phasenverteilung kann aus dem Verhältnis der XRD-Peakflächen nach Korrektur des Fresnel-Abfalls, der Überlappung von Ag(200) und Ni(111) und dem größeren Formfaktor von Ag abgeleitet werden Atome. Die resultierende Karte der Phasenverteilung, Abb. 1c, bestätigt, dass das System einen Strukturübergang vom größeren zum kleineren Gitterabstand durchläuft und am Punkt gleicher Zusammensetzung das Ag weitgehend in das CoCuNi-Gitter integriert ist.

(a) Zusammensetzungskarte von Ni, Cu, Ag und Co. (b) Röntgenbeugungsmuster, aufgenommen an den Positionen 1–17, identifiziert in Tafel c. (c) Konturdiagramm der beiden FCC-Phasen im gewachsenen System.

Nach 60-minütigem Glühen bei 600 °C in strömendem Formiergas (N2 + 5 % H2) entwickelten die Proben einen nebligen Oberflächenkontrast, während sie einen grauen metallischen Farbton beibehielten, was darauf hindeutet, dass sie nicht oxidiert waren und viel rauer sind; Das Glühen bei 600 °C und das anschließende Abkühlen an der Luft ergaben ein blau gefärbtes Oxid. Röntgenbeugungsmessungen der getemperten Filme sind in Abb. 2 dargestellt und werden drei Primärphasen zugeordnet: Ag (FCC1), (Ni,Co)Si2 (Fluorit, FCC2) und (Ni,Co,Cu)Si ( B20). Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass auf Si-Substraten gewachsene und unter ähnlichen Bedingungen getemperte CoNi-Filme Si aus dem Substrat aufnehmen und diese Phasen bilden59,60. Die Identifizierung dieser besonderen Zusammensetzungen erfolgte durch frühere Arbeiten zu NiCo/Si-Systemen und durch einen Vergleich zwischen den XRD- und EDX-Ergebnissen. Alle XRD-Muster zeigen Peaks für eine Ag-ähnliche (FCC1) Phase mit einem Gitterparameter von 4,077 Å, der eng mit dem Ag-Massenmaß (4,20 Å) übereinstimmt. EDX-Bilder in Abb. 3, aufgenommen am Punkt gleicher Zusammensetzung (im Diagramm als Position 3 gekennzeichnet), zeigen ellipsoide Ag-Niederschläge mit einem Durchmesser von ca. 600 nm, die vollständig aus dem Film ausgestoßen sind. Während das HEA-Paradigma das Legieren fördert, ist es, wie hier beobachtet, keine absolute Garantie. Zurück zu den herkömmlichen Hume-Rothery-Regeln des Legierungsdesigns: Der maximale Unterschied in den Atomradien, der in einer Legierung berücksichtigt werden kann, beträgt 15 %, während der Unterschied zwischen Ag und den anderen Metallen > 18 % beträgt; Herkömmliche Materialdesignregeln sagen die Unmischbarkeit von Ag korrekt voraus. Jedes der binären Phasendiagramme sagt auch die Unmischbarkeit der 3D-Metalle mit Ag voraus. Auf früheren antimikrobiellen Oberflächen von Ag-Diamant-ähnlichem Kohlenstoff (DLC) wurden Silberausfällungen beobachtet, was zu einer verringerten Lebensdauer der Materialien, aber verbesserten langfristigen antimikrobiellen Eigenschaften führte54,61. Der EDX zeigt auch Ni und Co in den Niederschlägen. Der etwas kleinere Gitterparameter von FCC1 im Vergleich zu Bulk-Ag ist wahrscheinlich das Ergebnis einer kleinen Menge restlichem Ni und Co, die in das Gitter einlegiert ist.

Röntgenbeugungsmuster, aufgenommen an den Positionen 1–17 nach dem Tempern.

(a) Konturdiagramm, das die relative XRD-Peakintensität für die FCC-Phasen nach dem Tempern zeigt, A(50°) / (A(47°) + A(50°)), wobei A die Peakfläche ist. (b) SEM- und EDX-Bilder der Positionen 3, 8 und 1, identifiziert im Konturdiagramm. Der Maßstabsbalken im REM-Bild entspricht 1000 nm.

Der Film unter den Ag-Niederschlägen besteht aus zwei unterschiedlichen Domänen, die von EDX als Cu-reich und Cu-arm identifiziert werden; Cu-reiche Regionen werden im Vergleich zu Cu-armen Domänen auch als Si-arm identifiziert. Erste Überlegungen waren, dass es sich um (Ni,Co)- und (Ni,Co,Cu)-Legierungen42,62 handelte, da das Si-Signal auch vom Substrat stammen kann. Die XRD-Ergebnisse können jedoch nicht mit NiCoCu-Legierungen angepasst werden, von denen bekannt ist, dass sie einen Gitterparameter von ≈3,52 Å42 haben. Frühere Arbeiten59,60 haben gezeigt, dass durch Tempern von NiCo auf einem Si-Wafer schnell NiSi2, CoSi und CoSi2 entstehen können, mit Bildungswärmen von − 50,73 kJ/mol, − 56,00 kJ/mol bzw. − 40,7 kJ/mol. Die aktuelle Arbeit wird durch die Anwesenheit von Cu zusätzlich erschwert. Der XRD-Peak bei 47° kann ausschließlich dem (220)-Peak einer NiSi2-Fluoritstruktur zugeordnet werden, im Folgenden als FCC2 bezeichnet, was einem Gitterparameter von 5,42 Å entspricht; Dieser Wert stimmt gut mit der Ausgangsverbindung von 5,44 Å überein. Ebenso kann der XRD-Peak bei 50° ausschließlich dem (211)-Peak einer CoSi B20-Struktur zugeordnet werden, was einem Gitterparameter von 4,49 Å entspricht; Dieser Wert stimmt gut mit der Ausgangsverbindung von 4,43 Å überein. Unter Verwendung der Beugungspeaks bei 47° (rot) und 50° (blau) sind die relativen Phasenverteilungen in Abb. 3 dargestellt. Die Phasenkarte bestätigt, dass der Film in der Nähe der Ni-Kante einphasiges FCC2 (NiSi2) ist, während in In der NiCo-Ecke besteht der Film aus einphasigem B20 (CoSi). Diese Phasenverteilung führt auch zu einer Verteilung der elektronischen Struktur des Films, wobei die Disilikat-FCC2-Phase überwiegend ladungsneutral ist63, während die Monosilikat-B20-Phase vierwertig ist.

Angesichts der Tatsache, dass die Cu-reichen und Si-armen Bereiche in den EDX-Bildern übereinstimmen, wird vorgeschlagen, dass Cu bevorzugt in die Monosilikat-B20-Struktur eingebaut wird. Basierend auf diesen Ergebnissen kann die getemperte Probe allgemein als Film mit Domänen aus (Ni,Co)Si2 und (Ni,Co,Cu)Si und (Ni,Co):Ag-Ausscheidungen beschrieben werden. Die Phasenverteilungskarte zeigt große, einphasige Regionen in der Nähe der Positionen 8 (B20) und 17 (FCC2). EDX-Bilder von Position 8 zeigen eine gewisse chemische Phasentrennung des Cu, wenn auch weniger klar definiert als Position 3, obwohl die XRD keine strukturelle Phasentrennung zeigt. An siebzehn Punkten der Probe wurden mikroskopische Aufnahmen gemacht, die ungefähr an der gleichen Stelle wie die XRD-Messungen lagen. Drei repräsentative Positionen sind in Abb. 3 dargestellt, während die restlichen Bilder in den ergänzenden Materialien Abb. S2 bereitgestellt werden.

Interessante mikrostrukturelle Veränderungen treten in der Nähe der Extrema des getemperten Wafers auf. Bei der Annäherung an die CoCu-Kante (Position 14) fällt das Ag nicht als Partikel aus, sondern verbleibt als Teil des Films als neue Domäne. Bei Annäherung an die Ag- und AgCu-Kanten (Positionen 1 und 6) ändert sich die Mikrostruktur erheblich und bildet ein wurmartiges Lamellennetzwerk, was darauf hindeutet, dass bei höheren Temperaturen möglicherweise eine einzelne Phase vorhanden ist und eine spinodale Zersetzung in Ag- und Cu-reiche Phasen erfolgt. Die Lamellen sind mit einer Breite von ≈65 nm viel kleiner als die Domänen oder Ausscheidungen im Rest des Films. Die unterschiedlichen Strukturen, insbesondere des Ag, können zu unterschiedlichen Stärken der antimikrobiellen Aktivität führen64. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Ag-reiche und CoCu-reiche Zusammensetzungen als Massenlegierungen hergestellt werden können und alle Elemente in lokalisierten Legierungsdomänen enthalten. In den folgenden Abschnitten wird die antimikrobielle Aktivität des Wafers im gewachsenen Zustand (mit gleichmäßig auf atomarer Skala vermischten Elementen) und des getemperten Wafers (mit Zusammensetzungsdomänen und Ag-Ausscheidungen) untersucht.

Eine Reihe von Einzelmetallen, darunter unter anderem Co, Cu, Ni und Ag, wurden auf antimikrobielle Aktivität gegen die Ersatzmikroben getestet. Metalle für die Einzelkomponententests wurden aufgrund ihrer berichteten antimikrobiellen Aktivität gegen eine Vielzahl menschlicher Krankheitserreger30 oder ihrer kommerziellen Verfügbarkeit einbezogen. Vor dem Test wurden die Oberflächen mit Aceton gereinigt, um kontaminierende Mikroben oder Fett zu entfernen, wobei jedoch die natürliche Oxidschicht zurückblieb, die auf einer eingesetzten Touch-Oberfläche zu erwarten wäre. Der Test wurde durchgeführt, indem 10 µL einer konzentrierten wässrigen Lösung, die den Testorganismus enthielt, auf eine 25 × 25 mm2 große Testoberfläche getüpfelt wurde, die Stelle mit einem 25 × 25 mm2 großen sterilen Glasobjektträger abgedeckt wurde, dann die Mikroorganismen durch Waschen der Oberfläche gewonnen und gezählt wurden lebende Mikroorganismen, wie in den Methoden beschrieben und veranschaulichend in der ergänzenden Abbildung S3 dargestellt. Diese Methodik wurde auf der Grundlage früherer Arbeiten65,66 entwickelt. Die Testzeiten wurden auf der Grundlage der Mindestzeit ausgewählt, die erforderlich ist, um mit der Cu-Positivkontrolle eine vollständige Sanierung zu erreichen – innerhalb der Grenzen des Messverfahrens. Diese Testmethode dient zur Simulation von Nasskontakt, beispielsweise von Mikroorganismen in Tröpfchen beim Atmen, Niesen oder Husten, und stellt keine „trockenen“ Kontakttests dar. Das Metall Cu hatte eine signifikante (p > 0,05) antimikrobielle Aktivität gegen Phi6 und MS2, Abb. 4a, b (und ergänzende Abb. S4), wodurch eine Reduzierung von Phi6 um 6,9 log (Testzeit 30 s) und eine Reduzierung um 7,1 log erreicht wurde für MS2 (30-minütige Testzeit). Die logarithmische Reduktionsmetrik ist eine Perzentilskala, die für jeden Test auf die Titerkonzentration normiert wird; Diese Werte entsprechen den Nachweisgrenzen für den jeweiligen Organismus. Alle anderen getesteten Metalle – einschließlich unserer Kandidatenmetalle Co, Ni und Ag – zeigten eine viel geringere Aktivität. Unter den getesteten Metallen ist auch Zink (Zn) hervorzuheben, von dem zuvor berichtet wurde, dass es eine antimikrobielle Aktivität gegen eine Vielzahl von Krankheitserregern aufweist30, hier scheint es jedoch schwach zu sein (ergänzende Abbildung S5). Aufgrund seines hohen Dampfdrucks wurde im Wafer kein Zink verwendet, wodurch es mit allgemein verwendeten Vakuumsystemen nicht kompatibel ist. Alle getesteten Oberflächen außer Cu sind statistisch gesehen identisch mit der Kontrollprobe aus rostfreiem Stahl (Legierung 304); Als Kontrollmaterial wurde 304SS gewählt, da es häufig für stark beanspruchte Oberflächen verwendet wird.

Antimikrobielle Aktivität von Einzelkomponenten- (links) und Mehrkomponentenoberflächen (rechts), getestet auf (a, e) Phi6, (b, f) MS2, (c, g) E. coli und (d, h) B. subtilis. Auf dem Metall Cu wurde kein B. subtilis gefunden.

Das gramnegative Modell Escherichia coli und das grampositive Modell Bacillus subtilis wurden auch auf den Einzelkomponentenoberflächen getestet (Abb. 4c, d). Diese Messungen zeigen erneut eine starke Aktivität von Cu. Die Testzeiten wurden auf der Grundlage der vollständigen Sanierung der Cu-Kontrolloberfläche festgelegt. selten ein aktives Phi6, MS2 oder Live-E. Aufgrund statistischer Schwankungen wurden E. coli gewonnen, nach der anfänglichen Einstellung der Messzeit wurde jedoch auf keiner Cu-Kontrolloberfläche B. subtilis mehr gefunden. Bei E. coli kam es nach 20-minütigem Kontakt zu einer signifikanten Reduktion um 5,9 Logarithmen, was nur einer Kolonie entspricht, die in der Waschung mit der höchsten Konzentration gezählt wurde. Auch in allen Bakterientests waren Ag, Co und Ni statistisch nicht von der SS-Kontrolle zu unterscheiden. Diese Ergebnisse legen nahe, dass der Oberflächenkontakt dieser Massenmaterialien möglicherweise nicht ausreicht, um im hier getesteten Zeitraum eine antimikrobielle Aktivität zu verleihen. Insgesamt war Cu das wirksamste Metall zur Reduzierung der mikrobiellen Aktivität sowohl in den Phagen als auch in den Bakterien. Diese starke Aktivität motivierte seine Verwendung als Positivkontrolle in nachfolgenden Tests.

Zwei Messinglegierungen (Legierung 360, Cu0,6Zn0,4 und Legierung 260, Cu0,7Zn0,3) wurden ebenfalls in Kontaktversuchen untersucht, Abb. 4e – h; Diese Legierungen enthielten sowohl antimikrobielle Materialien Cu als auch Zn (ergänzende Abbildung S6). Mit Phi6 an den Legierungen 260 und 360 durchgeführte Tests ergaben nach 30 s Exposition keine zählbaren Plaques, identisch mit reinem Cu. Für den anderen Phagen, MS2, war die antimikrobielle Aktivität im Vergleich zu allen Einzelkomponentenoberflächen außer reinem Cu überlegen; Legierung 260 erreichte eine Log-Reduktion von 5,3, während Legierung 360 eine Log-Reduktion von 4,0 erreichte. An den Bakterien durchgeführte Tests zeigten einen ähnlichen Trend, wobei die Cu-reichen Legierungen eine starke antimikrobielle Aktivität zeigten: E. coli zeigte bei Legierung 260 eine logarithmische Reduktion von 5,6 und bei Legierung 360 wurden keine Bakterien gefunden, während bei B. subtilis eine logarithmische Reduktion auftrat -Reduktion um 4,5 bzw. 5,2 bei den Legierungen 260 und 360.

Die obigen Ergebnisse stützen zusammen die Annahme, dass der Cu-Gehalt die antimikrobielle Aktivität in Kontakttests stark beeinflusst. In einer eingesetzten Oberfläche wird erwartet, dass das Cu oxidiert ist und entweder als zweiwertiges CuO oder als einwertiges Cu2O vorliegt. Während die getesteten Cu-Coupons eine native Oxidschicht aufweisen, wird erwartet, dass es sich dabei um eine Mischung aus beiden Zuständen handelt. Oxidiertes Cu kann in beiden Zuständen durch Glühen von Cu-Coupons in Luft wie zuvor beschrieben hergestellt werden67. Es wurden Proben mit oxidierten CuO- und Cu2O-Oberflächen hergestellt. Kontakttests, die an oxidierten CuO-Proben durchgeführt wurden (Abb. 4e – h), zeigten eine vergleichbare antimikrobielle Aktivität wie reines Kupfer mit logarithmischen Reduzierungen von 6,5 und 4,8 für Phi6 und MS2, und es wurden keine E. coli oder B. subtilis gewonnen. Die Cu2O-Filme zeigten immer noch antimikrobielle Aktivität, waren jedoch tendenziell mikrobenspezifischer, mit logarithmischen Reduzierungen von 2,8, 4,9, 5,8 bzw. 4,5 für Phi6, MS2, E. coli und B. subtilis. Diese Ergebnisse legen nahe, dass das zweiwertige (Cu+2) Oxid stärkere antimikrobielle Eigenschaften besitzt als das einwertige (Cu+1).

In der abschließenden Voruntersuchung wurde die antimikrobielle Aktivität der Cu-haltigen Legierung (Cu55Zn28Ni14Mn2) bewertet. Diese Legierung ist ein mögliches Material für Münzprägungen der nächsten Generation68, was sie als stark beanspruchte Berührungsoberfläche von großer Bedeutung macht. Derzeit in den Vereinigten Staaten im Umlauf befindliche Münzen sind Legierungen aus Ni (8,3 % oder 25 %) und Cu oder sind im Fall des Pennys mit Cu beschichtet. Kontakttests zeigten eine signifikante (p <0,05) Aktivität gegen Phi6 (logarithmische Reduktion von 3,2) und E. coli (4,5) (ergänzende Abbildung S4). Allerdings war die antimikrobielle Aktivität gegen MS2 (2,0) und B. subtilis (0,5) statistisch identisch mit der Kontrolle aus Edelstahl 304. Diese Legierung ähnelt in ihrer Zusammensetzung der Messinglegierung 360, ihre antimikrobielle Aktivität ist jedoch deutlich geringer, was darauf hindeutet, dass der Cu-Gehalt nicht der einzige Auslöser der Aktivität ist.

Dünne Filme aus den antimikrobiellen Metallen Cu, Ag, Co und Ni wurden durch Sputtern hergestellt und in acht Coupons segmentiert, entsprechend den Markierungen 1–8 in Abb. 5a, zum Testen in Kontakttests; Die Zusammensetzung in der Mitte jedes Probestücks ist in Tabelle 1 aufgeführt. Wie oben erwähnt, bereitet die schnelle Umwandlung von der Gasphase in einen festen Film, die mit der Sputtertechnik erreicht wird, den so gewachsenen Film als homogenisierte Legierung vor43,44. Die antimikrobielle Aktivität jedes Coupons wurde bei der Erstellung einer Heatmap verwendet, die für jeden Organismus in Abb. 5 dargestellt ist, wobei die quantitative Balkendiagrammdarstellung in der ergänzenden Abb. S6 dargestellt ist. Bei Phi6 führten die Behandlungen mit den Chips 2 und 5 zu den größten Aktivitätsreduzierungen (p < 0,05), nahezu an der Nachweisgrenze und vergleichbar mit reinem Cu. Die antimikrobielle Aktivität nahm in den Coupons 6, 3, 8, 4, 7 und 1 nacheinander ab. Vergleicht man Abb. 5a mit Abb. 1a, folgt die antimikrobielle Aktivität (logarithmische Reduktion) gegen Phi6 genau dem Cu-Gehalt. Tests gegen den Phagen MS2 (Abb. 5b) zeigten einen ähnlichen Trend, wobei die Coupons 5, 2 und 3 die stärkste Aktivität zeigten (definiert als vergleichbar mit reinem Cu) und mit dem Cu-Gehalt abnahm. Die Coupons zeigten eine breitere Aktivität gegen E. coli und B. subtilis (Abb. 5c bzw. d), wobei die Coupons 2, 5 und 6 eine starke antimikrobielle Aktivität zeigten. Bei E. coli zeigte die antimikrobielle Aktivität weiterhin eine direkte Abhängigkeit vom Cu-Gehalt, ähnlich wie bei Phi6 und MS2. Die Wärmekarte lässt jedoch darauf schließen, dass die aktivste Zusammensetzung gegen B. subtilis nahe dem Punkt der gleichen Zusammensetzung liegt.

Wärmekarte der logarithmischen Reduktion auf den Dünnschichtchips von (a) Phi6, (b) MS2, (c) E. coli und (d) B. subtilis; Log-Reduktion auf den getemperten Chips von (e) Phi6, (f) MS2, (g) E. coli und (h) B. subtilis.

Bei allen Tests zeigte Coupon Nr. 1 (Cu23Co40Ni25Ag12) die geringste antimikrobielle Aktivität. Dies ist bemerkenswert, da die Wärmekurven tendenziell auf eine starke Abhängigkeit vom Cu-Gehalt hinweisen, Probe Nr. 1 wies jedoch nicht die niedrigste Cu-Zusammensetzung auf, die Proben 4, 7 und 8 waren alle niedriger; Coupon Nr. 1 hat den höchsten Co-Gehalt (40 %). Dieses Ergebnis legt erneut nahe, dass der Cu-Gehalt die Aktivität der Legierung nicht vollständig bestimmt. Schließlich zeigt keines der Diagramme eine Empfindlichkeit der in Abb. 1c gezeigten Strukturverteilung.

Die dünnen Filme wurden getempert, was zu der oben diskutierten und in den Mikroaufnahmen in Abb. 3 gezeigten Phasentrennung führte, und dann auf antimikrobielle Aktivität getestet. Die Testergebnisse werden in Wärmekarten (Abb. 5e – h) und in Balkendiagrammen in (ergänzende Abb. S7) angezeigt. Tests an Phi6, Abb. 5e, zeigten wiederum eine starke Aktivität von Coupon 2, die statistisch mit dem so gewachsenen Coupon 2 identisch war. Coupon 5 wies jedoch eine statistisch signifikante Verringerung der antimikrobiellen Aktivität gegen Phi6 (p < 0,05) im Vergleich zu seinem As auf -Legiertes Gegenstück. Alle anderen Chips zeigten nach dem Glühen eine erhöhte Aktivität, jedoch zeigte nur Chip 7 einen statistisch signifikanten Anstieg (p < 0,05).

Die Heatmaps für MS2 und E. coli zeigen Aktivitätstrends, die zwischen den gewachsenen und den getemperten Proben ähnlich sind. Gegen MS2 zeigt der getemperte Wafer eine leicht erhöhte Aktivität, während E. coli einen leichten Rückgang zeigt. Allerdings zeigte keiner der Trends einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Testoberflächen im gewachsenen Zustand und den getemperten Testoberflächen.

Schließlich wurde B. subtilis getestet und die Coupons 2 und 5 zeigten erneut eine signifikante Aktivität (Abb. 5h und S7). Im Gegensatz zu den anderen Krankheitserregern zeigten die anderen Coupons jedoch eine starke Verringerung der Aktivität im Vergleich zur legierten Probe. Die Coupons 1 und 3 zeigten immer noch eine stärkere Aktivität im Vergleich zur SS-Kontrolle, während die übrigen Coupons (8, 6, 7 und 4) statistisch mit der SS-Kontrolle identisch waren. Der Glühprozess führte zu einem erheblichen Verlust der antimikrobiellen Aktivität auf den Chips 3, 6, 4 und 7 (p < 0,05), die aus den Ni- und Co-reichen Regionen stammten, im Vergleich zu den so gewachsenen Chips.

Die obigen Daten zeigen die antimikrobielle Aktivität von Kontaktoberflächen für eine Vielzahl gängiger technischer Materialien und einen legierten und phasengetrennten Dünnfilm. Vier Metalle wurden aufgrund ihrer zuvor berichteten antimikrobiellen Aktivität ausgewählt (Kupfer, Kobalt, Nickel und Silber) und als legierter Dünnfilm hergestellt, der dann getempert wurde, was zur Si-Aufnahme und Phasentrennung führte. Während das Materialdesign-Paradigma vorschlug, eine Legierung zu realisieren, die durch ihre chemische Entropie stabilisiert wird, zeigt die Phasentrennung, dass dies erfolglos war, das Glühen führte jedoch zu einer Phasentrennung. Dies ermöglichte jedoch die Prüfung der Rolle der Mikrostruktur und der chemischen Verteilung. Kontaktlebensfähigkeitstests wurden an zwei Ersatzbakteriophagen und zwei Bakterien durchgeführt, die für häufige menschliche Krankheitserreger repräsentativ sind.

Das vorherrschende Thema während der gesamten Messung war die überwältigende antimikrobielle Aktivität von Kupfer gegen jeden Ersatzorganismus. Auf reinem Cu, Phi6, wurde der SARS-CoV-2-Ersatz bereits nach 30 s um fast sieben Größenordnungen inaktiviert. Jeder der anderen drei Mikroorganismen war nach < 30 Minuten ebenfalls signifikant bis zur Nachweisgrenze reduziert. Die starke antimikrobielle Aktivität von Cu steht im Einklang mit früheren Berichten32,34. Zur Unterstützung der antimikrobiellen Aktivität von Cu wurden mehrere Wirkmechanismen vorgeschlagen, darunter die Zerstörung der Membran, die Inaktivierung von Enzymen, die Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies und die Denaturierung des genetischen Materials. Im Vergleich dazu reduzierten die nicht kupferhaltigen Metalle und Oxide einzeln die gesamte Aktivität der Mikroorganismen im gleichen Testzeitraum um etwa eine Größenordnung. Diese Ergebnisse waren aufgrund der bekannten antimikrobiellen Aktivität insbesondere von Zn und Ag unerwartet. Dies kann auf die Mikrostruktur zurückzuführen sein, die offenbar mit der antimikrobiellen Aktivität zusammenhängt, insbesondere bei Ag. Diese Metalle wurden vor dem Test nicht behandelt und weisen daher wahrscheinlich eine natürliche Oxidschicht auf, die ihre Aktivität verringern kann. Ein Großteil der berichteten antimikrobiellen Aktivität betont jedoch die Rolle des Kations, das typischerweise einen Oxidationszustand von +2 aufweist und in vielen dieser nativen Oxidoberflächen zu finden wäre.

Die antimikrobielle Aktivität von Cu und seinen beiden üblichen Oxiden CuO und Cu2O, die zweiwertiges bzw. einwertiges Cu darstellen, wurde getestet. Beide Oxide zeigten eine starke Aktivität, wobei das einwertige Cu2O etwas weniger wirksam gegen Phi6 war (p < 0,05). Der Unterschied zwischen den beiden Kupferoxiden ist der Wertigkeitszustand des Kupfers, Cu2+ für CuO und Cu1+ für Cu2O. Frühere Arbeiten haben die entscheidende Rolle von Cu-Ionen bei der Erzielung einer antimikrobiellen Aktivität gegen Mikroorganismen hervorgehoben. Beispielsweise waren in Virustests Cu1+-Ionen für die Erzeugung von Hydroxylradikalen verantwortlich, die zur Deaktivierung des Influenzavirus führten32, und Cu2+ zeigte Aktivität gegen umhüllte und nicht umhüllte Viren69. Berichten zufolge ist Cu1+ in bakteriellen Systemen toxischer für Bakterien32 und kann einen Redoxzyklus auslösen, der wichtige zelluläre Prozesse schädigen kann. Aufgrund des kurzen Testzeitraums ist es unwahrscheinlich, dass die Mikroben Oberflächenkorrosion verursachten, insbesondere da kein Rückgang der Aktivität der Metallkontrollen beobachtet wurde70,71. Als nächstes wurden zwei Messinge getestet: Legierung 360 (Cu0,6Zn0,4) und Legierung 260 (Cu0,7Zn0,3). Legierung 260, die einen höheren Cu-Gehalt hat, hatte eine stärkere antimikrobielle Aktivität und war in unserem Test statistisch identisch mit reinem Cu. Schließlich zeigte ein Währungsprototyp, der Messing ähnelt, Cu55Zn28Ni14Mn2, eine mäßige antimikrobielle Aktivität gegen Phi6 und E. coli, aber eine schwache Aktivität gegen MS2 und B. subtilis. Dies war überraschend, da die Währung eine ähnliche Zusammensetzung wie die Messinglegierung 360 hat, jedoch 14 % des Zn durch Ni ersetzt. Das Ni ist aufgrund seiner Korrosionsschutzeigenschaften enthalten, was die Annahme unterstützt, dass die oxidierte Oberfläche wichtig ist, um eine antimikrobielle Aktivität zu erzielen.

Unter Berücksichtigung der antimikrobiellen Aktivität des so hergestellten (legierten) Dünnfilms deuten die Daten darauf hin, dass für alle Organismen der Cu-Gehalt ein Hauptfaktor für die antimikrobielle Aktivität ist. Die antimikrobielle Aktivität des legierten Wafers gegen Phi6 (Abb. 5a) ist in Abb. 6a vom Cu-Target weg über den Äquatorstrahl des Wafers aufgetragen. Es wird erwartet, dass diese Daten sigmoidal sind, wobei sowohl hohe als auch niedrige Cu-Konzentrationen kaum von den At.-% Cu abhängen. Tatsächlich waren die Daten mit einer Vielzahl von Sigmoidalfunktionen gut angepasst, wobei in der Abbildung eine logistische Funktion mit 5 Parametern dargestellt ist. Bemerkenswert ist, dass der Bereich 10–65 Atom-%, der die auf dem Wafer untersuchte Zusammensetzung darstellt, sehr linear ist; Eine Anpassung an diese Daten ergibt eine Linie: Log(A) = 0,094 x + 1,04, wobei A die gesamte antimikrobielle Aktivität und x der at.% Cu ist. Diese Gleichung kann so angeordnet werden, dass sie nach der Gesamtaktivität aufgelöst wird: $A={A}_{0}{e}^{cx}$, wobei der Achsenabschnitt (x = 0) der inhärenten Aktivität bei 0 % Cu entspricht (A0 = 10,9, entsprechend einer logarithmischen Reduktion von 1,04) und c ist eine von Kupfer abgeleitete Korrelationskonstante der antimikrobiellen Aktivität (0,094). Der Wert für A0 stimmt gut mit der Aktivität des Edelstahls überein, der für Phi6 im Testzeitraum eine Verringerung von A = 9,6 (logarithmische Verringerung von 0,98) zeigte. Die Übereinstimmung dieser Werte stützt die relative Inaktivität von Edelstahl.

Linienschnitte der antimikrobiellen Aktivität für (a) Phi6, (b) MS2, (c) E. coli und (d) B. subtilis, aufgenommen über den Äquatorstrahl der Wafer zwischen Cu und Ni.

Ein weiteres wichtiges Merkmal der Legierungsdaten besteht darin, dass die Daten innerhalb des untersuchten Zusammensetzungsbereichs (10–65 Atom-%) keine Abflachung bei hohen oder niedrigen Konzentrationen zeigen. Dies ist bemerkenswert, da es impliziert, dass Kupfer auch in relativ verdünnten Konzentrationen noch zur antimikrobiellen Aktivität beiträgt. Mit anderen Worten: Die kritische Kupferdichte zur Erzielung einer gewissen antimikrobiellen Aktivität liegt unter 10 Atom-% – der niedrigsten hier getesteten Konzentration.

Während der legierte Wafer eine deutliche Abhängigkeit vom Cu-Gehalt zeigt, ist die getemperte Probe, ebenfalls in Abb. 6a dargestellt, deutlich weniger klar. Der Strahl für die getemperte Probe zeigt einen deutlichen Aktivitätsabfall bei den hohen Konzentrationen und eine erhöhte Aktivität bei den niedrigen Konzentrationen. Dieser Unterschied lässt sich anhand der oben beschriebenen Phasentrennung verstehen. Insbesondere zeigten die EXD-Bilder (Abb. 3), dass das Cu in bestimmten chemischen Domänen des Films konzentriert ist, was zu Cu-reichen und Cu-armen Domänen führt. Dadurch sinkt die effektive Flächendeckung des Kupfers auf der Folie. Allerdings zeigen die Cu-reichen Domänen eine exponentiell erhöhte Aktivität, wie die legierten Proben zeigen. Da die antimikrobielle Aktivität exponentiell vom Cu-Gehalt abhängt, während sich die Flächenbedeckung linear ändert, erhöht sich die resultierende antimikrobielle Aktivität in den getemperten Proben. Bei höheren Cu-Konzentrationen ist die antimikrobielle Aktivität jedoch bereits außerordentlich stark, sodass eine zusätzliche Cu-Konzentration die Aktivität nicht erhöht. Das heißt, die sigmoidale Anpassung zeigt, dass eine Erhöhung der Cu-Konzentration über 65 Atom-% die antimikrobielle Aktivität in den getesteten Zeiträumen nicht wesentlich steigert – die Phagen sind bereits inaktiviert. Daher trägt die Phasentrennung lediglich zu einer Verringerung der Flächenbedeckung bei und verringert somit die scheinbare antimikrobielle Aktivität.

Die anderen Organismen sind in Abb. 5b – d dargestellt. Von diesen zeigt MS2 einen ähnlichen, wenn auch schwächeren Trend wie Phi6, mit verringerter (erhöhter) Aktivität nach dem Glühen bei höheren (niedrigeren) Cu-Konzentrationen. E. coli zeigte einen leichten (statistisch nicht signifikanten) Anstieg der Aktivität in der getemperten Probe, aber im Allgemeinen änderte sich der Trend nur sehr wenig. Schließlich zeigte B. subtilis einen signifikanten Rückgang der Aktivität beim Tempern. Ein möglicher Grund für diesen Rückgang der Aktivität ist die große Größe von B. subtilis, das 4–10 µm lang und 0,5 µm im Durchmesser ist, im Vergleich zu E. coli, das 1–2 µm lang und 0,5 µm im Durchmesser ist . Beide Längenskalen sind nach der Phasentrennung größer als die chemischen Domänen (≈700 nm), jedoch kann B. subtilis groß genug sein, um die kupfergeschädigten Regionen zu isolieren. Es ist wichtig zu beachten, dass der Wafer in diesem Diagramm bei hohen Cu-Konzentrationen in der Lage ist, die Bakterien vollständig abzutöten.

Abbildung 6 zeigt auch, dass die Testzeit für jeden Organismus (30 s für Phi6, 30 min für MS2, 20 min für E. coli und 10 min für B. subtilis) eine Reihe von Wirksamkeiten erfasst, einschließlich vollständiger Desinfektion. Die erheblichen Unterschiede zwischen diesen Testzeiten können kritische physiologische Unterschiede zwischen den Mikroorganismen hervorheben, die ihre Empfindlichkeit gegenüber der Metalloberfläche bestimmen. Insbesondere Phi6, der umhüllte Phagen, hatte die kürzeste Testzeit und ist daher am anfälligsten für Angriffe durch das Cu in der Oberfläche. Dies kann darauf hindeuten, dass Cu oder die nativen Oxide die Hüllmembran schnell abbauen oder leicht durch die Membran gelangen, was zu einer Inaktivierung führt. Die viel längeren (60-mal längeren) Testzeiten für MS2 legen nahe, dass das Proteinkapsid, das MS2 umgibt, einen erheblichen Schutz gegen die antimikrobiellen Eigenschaften von Cu bietet. Ein weiterer wesentlicher Unterschied zwischen Phi6 und MS2 besteht darin, dass Phi6 über Spike-Proteine verfügt, die für die Bindung an den Bakterienwirt verantwortlich sind, während MS2 keine solche Struktur aufweist. Die antimikrobielle Aktivität des Cu kann durch Abbau oder anderweitige Denaturierung der Struktur der Spike-Proteine erreicht werden, wodurch eine schnelle Inaktivierung erreicht wird.

Im Vergleich zu den Bakterien sind die Testzeiten auch viel länger als bei Phi6, was aber einfach an der viel größeren Größe liegen kann. Im Vergleich zu E. coli und B. subtilis lässt die kürzere Testzeit von B. subtilis, bei dem es sich ebenfalls um ein größeres Bakterium handelt, darauf schließen, dass es anfälliger für die kontaktbasierte antimikrobielle Aktivität ist. Dies ist etwas überraschend, da B. subtilis das grampositive Surrogat ist, was bedeutet, dass es eine äußere Zellwand hat, die aus Peptidoglycan besteht, das mit Wand-Teichon- und Lipoteichonsäuren verwoben ist, die zusammen Schichten anionischer Ladung bilden. Diese Schichten fungieren als semipermeable Barriere, die durch Bindung die Kationenbewegung reguliert und voraussichtlich die empfindlichere Membran vor der reaktiven Metalloberfläche schützt72. Weitere Studien, die über den Rahmen dieser Arbeit hinausgehen, sind erforderlich, um die verschiedenen Wirkungsweisen in diesen Systemen aufzuklären.

Zusammenfassend untersuchte diese Arbeit eine Reihe von Materialien als mögliche antimikrobielle, stark beanspruchte Berührungsoberflächen73. Basierend auf früherer Literatur wurden vier spezifische Metalle (Co, Ni, Cu und Ag) ausgewählt und als Dünnschichtlegierung mit mittlerer Entropie hergestellt. Beim Glühen nahm die Legierung Si aus dem Substrat auf und trennte sich in Ag-, Cu-reiche und Cu-arme Bereiche. Die Kandidatenmaterialien wurden gegen vier Mikroorganismen getestet, die Ersatz für häufige virale und bakterielle menschliche Krankheitserreger sind. Die Gesamtergebnisse unterstreichen die überwältigende antimikrobielle Aktivität von Cu. Die wichtigsten Ergebnisse waren, dass (1) Cu bereits in geringen Konzentrationen ein wirksames antimikrobielles Mittel war, (2) der Einschluss von Korrosionsschutzelementen die antimikrobielle Aktivität tendenziell unterdrückte und (3) die antimikrobielle Aktivität exponentiell von der Cu-Konzentration abhängig war. Dieses letzte Ergebnis wurde gegen die Flächendichte von Cu in den phasengetrennten (getemperten) Filmen abgewogen, wodurch die antimikrobielle Aktivität ohne Zugabe von weiterem Cu erhöht wurde. Ergänzend zu diesen Schlussfolgerungen ist das Fehlen synergistischer Aktivität, insbesondere in der Legierung, eine wichtige Beobachtung. Während weitere Tests durchgeführt werden müssen, um Eigenschaften zu identifizieren, die für eine einsetzbare Legierung wichtig sind (z. B. Verschleißfestigkeit und allergene Reaktion auf das enthaltene Nickel), liefern diese Ergebnisse wichtige Einblicke in die Rolle der Mikrostruktur bei der Gestaltung eines solchen Materials. Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass kupferhaltige Legierungen wirksame antimikrobielle Berührungsoberflächen sind, und bieten eine Vielzahl von Erkenntnissen, die die Entwicklung wirksamer Desinfektionsoberflächen unterstützen.

Einige Einzelelement- und Binärlegierungen wurden von McMaster Carr gekauft, darunter Sn, Cu, SS304, Brass 360 (Cu60Zn40) und Brass 260 (Cu70Zn30); Dabei handelte es sich um Materialien in Industriequalität. Die Silberplatte (99,9 %) wurde von Sigma Aldrich gekauft. Bei der Si-Probe handelte es sich um einen Einkristallwafer der Halbleiterqualität (100). SiO2 war ein Objektträger aus Quarzglas. Alle Materialien wurden im Lieferzustand ohne jegliche Oberflächenbehandlung verwendet. Die Kupferoxide (I) und (II) wurden durch 3-stündiges Glühen von Kupferplatten an der Luft bei 300 °C bzw. 350 °C und anschließendes passives Abkühlen auf Raumtemperatur, ebenfalls an der Luft, hergestellt.

Kombinatorische Wafer wurden durch Magnetronsputtern in einer Ar-Atmosphäre aus Einzelelementquellen hergestellt und konfokal um einen (001) Si-Wafer mit nativer Oxidbeschichtung herum ausgerichtet. Die Abscheidung erfolgte bei Raumtemperatur. Der Wafer wurde während der Abscheidung nicht gedreht, was zu Zusammensetzungsgradienten über die Probe mit einer Zielfilmdicke von ≈200 nm führte. Die Zusammensetzungen wurden durch Anpassen der Leistung der Sputterquellen gesteuert, was zu einem Punkt mit annähernd gleicher Zusammensetzung in der Mitte des Wafers führte. Die genaue Messung der Zusammensetzungen wurde mittels elektronendispersiver Röntgenspektroskopie (EDX) an 17 Punkten entlang acht Richtungen, die radial von der Wafermitte ausgerichtet sind, bestimmt. Diese Messungen erfassten auch elementspezifische Draufsichtkarten der lokalen Zusammensetzungsverteilung. Es wurden vier Wafer-Legierungen im gewachsenen Zustand hergestellt, eine für jeden Ersatzmikroorganismus. Die getemperten Proben wurden dann im Vakuum (< 10−6 Torr) oder Formiergas (4 % H2 in N2) auf 600 °C erhitzt und 1 Stunde lang gehalten, dann ließ man sie über Nacht passiv abkühlen.

Röntgenbeugungsmessungen (XRD) wurden unter Verwendung einer Cu K-α-Quelle (λ = 1,5406 Å) durchgeführt. Die Probenrotationsachse (θ) wurde fixiert und die Probe mit einem punktförmigen Strahl beleuchtet, während die 2θ-Achse von 20° auf 80° geschwenkt wurde. Der punktförmige Strahl wurde mit einer Schnauze mit einer Öffnung von 5 mm Durchmesser erzeugt. Die Probe wurde dann verschoben und die Messung wiederholt, wobei das XRD-Muster von 17 Punkten erfasst wurde, was ungefähr mit den EDX-Messungen übereinstimmte.

Rasterelektronenmikroskopie (SEM) wurde an den so gewachsenen und getemperten Proben unter Verwendung einer Beschleunigungsspannung von 15 keV und eines Rückstreuelektronendetektors durchgeführt. Energiedispersive Röntgenspektroskopie (EDX), einschließlich Spektrum und räumlicher Kartierung, wurde mit einem kryogenfreien Silizium-Driftdetektor durchgeführt.

Die Zusammensetzung der Prototyp-Währung betrug 14,4 Gew.-%. % Ni, 28,1 Gew. % % Zn, 2,3 Gew.% % Mn, Rest Cu. Für den Kontakttest stand nur eine einzige Münze zur Verfügung. Die anfänglichen Reinheiten der reinen Elementausgangsmaterialien betrugen 0,9995 + Cu, Ni und Zn und 0,99 + Mn. Bleche der kommerziellen Legierungen C71300 (Cu-25Ni) und C77000 (Cu-18Ni27Ni)3 wurden von der US Mint zur Charakterisierung und zum Vergleich mit den entworfenen Prototyplegierungen bereitgestellt. Münzen wurden wie von Lass et al.68 beschrieben hergestellt.

Das Bakterium Pseudomonas Syringae var. Phaseolicola (Félix d'Hérelle Reference Centre for Bacterial Viruses, University of Laval, QC Canada) wurde für die Phagentiterung und Phagenvermehrung des Psuedomonas-Phagen Phi6 verwendet. Escherichia coli C3000 (ATCC 15597, American Type Culture Collection, VA USA) wurde für die Phagentiterierung und Phagenvermehrung des E. coli-Phagen MS2 (ATCC 15597-B1) verwendet. Als gramnegativer Modellstamm für bakterizide Tests wurde der Escherichia coli FDA-Stamm Seattle 1946 (ATCC 25922) verwendet. Bacillus subtilis subsp. spizizenii NRS 231 (ATCC 6633) wurde als grampositiver Modellstamm für bakterizide Tests verwendet. Alle Stämme wurden bei –80 °C in Brain Heart Infusion (BHI) gelagert, ergänzt mit 15 % (Gew./Vol.) Glycerin. Kulturen von P. syringae wurden auf Lysogeny Broth (LB)-Agarplatten bei 25 °C gezüchtet. Übernachtkulturen wurden mit einer einzelnen Kolonie von einer Ausstrichplatte in LB-Brühe geimpft und bei 25 °C in einem schüttelnden Wasserbad bei 160 U/min gezüchtet. Beide E. coli-Stämme wurden auf LB-Agarplatten bei 37 °C gezüchtet und Übernachtkulturen wurden wie zuvor beschrieben hergestellt und bei 37 °C inkubiert. Subtilis-Kulturen wurden auf BHI-Agarplatten bei 37 °C gezüchtet und Übernachtkulturen wurden in BHI hergestellt Medien hinzugefügt und bei 37 °C gezüchtet.

Die Phagenbestände für dieses Projekt wurden mit der Plattenlysatmethode amplifiziert. Ein Aliquot der Übernachtkultur (30 μl für MS2 und 300 μl für Phi6) und 100 μl der Phagenverdünnung in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) mit pH 7,4 wurden nach Äquilibrierung auf 45 °C in 3–3,5 ml LB-Overlay-Agar aliquotiert. Die Mischung wurde kurz verwirbelt, auf die Agar-Unterlage gegossen und 20–30 Minuten lang erstarren gelassen. Anschließend wurden die Platten 18–24 Stunden lang bei 25 °C für Phi6 oder 37 °C für MS2 inkubiert. Fünf ml steriles PBS wurden mit konfluenter Lyse aliquotiert auf jede Platte gegeben und 1–2 Stunden ruhen gelassen. Der Puffer wurde dann mit einer serologischen Pipette von der Platte entfernt, 10 Minuten lang bei 4 °C und 5000 g zentrifugiert, um Ablagerungen zu entfernen, und anschließend mit einem tensidfreien Celluloseacetat-Spritzenfilter (SFCA) mit einer Porengröße von 0,20 μm sterilfiltriert ( Corning, Incorporated, Corning, NY). Diese filtersterilisierte Stammlösung wurde dann durch Zentrifugation bei 12.000 g für 2 Stunden konzentriert, der Überstand wurde mit einer serologischen Pipette entfernt und das Phagenpellet wurde in sterilem PBS durch statische Inkubation über Nacht bei 4 °C resuspendiert. Master-Vorräte von Phi6 wurden bei –80 °C in PBS, ergänzt mit 15 % (v/v) Glycerin, gelagert, Arbeitsvorräte wurden durch Plattenlysat und Zentrifugenkonzentration aus frisch aufgetauten Master-Vorräten vor jedem Experiment hergestellt und kurzzeitig bei 4 °C gelagert °C. Alle MS2-Bestände wurden bei 4 °C gelagert.

Bakterienvorräte für bakterizide Tests wurden hergestellt, indem ein 5-ml-Röhrchen des entsprechenden Wachstumsmediums im Verhältnis 1:100 mit einer Übernachtkultur der Testbakterien beimpft und in einem schüttelnden Wasserbad bei 37 °C und 160 U/min inkubiert wurde, bis die OD600 0,2 erreichte. Anschließend wurde die Kultur 10 Minuten lang bei 5000 g zentrifugiert, der Überstand verworfen und das Bakterienpellet in 500 μl PBS resuspendiert und sofort zum Testen verwendet.

Die antimikrobielle Aktivität wurde durch Kontakttests bestimmt, die (mit Modifikationen) an die von Haldar et al. beschriebenen Methoden angepasst wurden. und Nakajo et al. 65,66. Sämtliche Vorbereitungen und Tests fanden in einer Biosicherheitswerkbank der Klasse II statt. Vor der Exposition wurden alle Testmaterialien kurz in Aceton gewaschen und nach dem Trocknen in eine sterile Petrischale von 60 × 15 mm gegeben. Jeder Mikroorganismus wurde frischen (ungetesteten) Proben aus Cu, Ag, Ni, Co, Oxiden und Messing (2,5 × 2,5 cm2) ausgesetzt. Die Legierungswafer wurden in 8 Chips mit einer Größe von 2,5 × 2,5 cm2 segmentiert und jeder Mikroorganismus wurde an einem einzigen Chipsatz getestet. Alle Kontakttests wurden in dreifacher Ausfertigung und zu unterschiedlichen Zeitpunkten durchgeführt. Zur Durchführung des Tests wurden 10 μl einer Arbeitslösung des Testkeims auf die Mitte des Testmaterials aufgetupft, mit einem quadratischen Glasobjektträger von 25 × 25 mm2 abgedeckt und bei Raumtemperatur für die vorgesehene Einwirkzeit inkubiert: Phi6 30 s, MS2 für 30 Minuten, E. coli für 20 Minuten und B. subtilis für 10 Minuten. Nach Ablauf der Einwirkungszeit wurde der Objektträger mit einer mit 70 % Ethanol dekontaminierten Pinzette vom Testmaterial getrennt und sowohl das Testmaterial als auch der Objektträger wurden dreimal mit einem einzelnen 990-μl-Aliquot PBS in der Petrischale gewaschen. Die Waschlösung wurde sofort in einem sterilen 1,5-ml-Mikrozentrifugenröhrchen gesammelt und dann seriell in PBS verdünnt und durch Doppelschicht-Agar-Ausplattierung für Phagen und durch Ausbreitungsausplattierung für Bakterien gezählt; Die Auszählung wurde mit 100 μl der verdünnten Lösung durchgeführt. Nach dem Test wurden alle Materialien sofort 30 Minuten lang in 70 % Ethanol dekontaminiert, dann mit entionisiertem Wasser gespült, getrocknet und mit Aceton gespült, bevor sie unter Vakuum gelagert wurden.

Um die Wirksamkeit jeder Metallbehandlung zu bewerten, wurde die logarithmische Reduktion aus den Rohphagen- und Mikrobenzahlen berechnet. Es wurde ein Shapiro-Wilks-Test durchgeführt und wenn die Daten nicht den Normalitätsannahmen entsprachen, wurde eine Rangtransformation angewendet. An den Daten (normal und transformiert) wurde eine einfaktorielle Varianzanalyse (ANOVA) (p < 0,05) durchgeführt, um etwaige signifikante Unterschiede mit der Statistiksoftware JMP Pro 14.2 (SAS Institute, Cary, NC) zu ermitteln.

Die während der aktuellen Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Diese Forschung wurde von der Science Alliance an der University of Tennessee, Knoxville, im Rahmen des JDRD Collaborative Cohort Program Fellowship unterstützt. Antimikrobielle Tests wurden teilweise durch die NSF-Auszeichnung 2028542 unterstützt.

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Dustin A. Gilbert

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DAG, TD, AFMYY und PDR konzipierten und gestalteten die Experimente. AFM, DB und TD führten die mikrobiellen Experimente durch. DAG und PDR stellten die Wafer her und EL fertigte den Währungsprototyp. DAG, CSJ, WL und NT führten die Materialcharakterisierung durch. AFM, DAG und TD haben das Manuskript geschrieben. Alle Autoren trugen zur Diskussion und Überarbeitung des Manuskripts bei.

Korrespondenz mit Dustin A. Gilbert.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Murray, AF, Bryan, D., Garfinkel, DA et al. Antimikrobielle Eigenschaften einer Mehrkomponentenlegierung. Sci Rep 12, 21427 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-25122-4

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Eingegangen: 30. September 2022

Angenommen: 24. November 2022

Veröffentlicht: 11. Dezember 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-25122-4

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